Autismus, genetisch betrachtet von Rolf Knippers

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Ein emotional herausforderndes Buch, weil es aus der defizitorientierten Perspektive geschrieben ist. Es beinhaltet eben gerade jede Formulierungen, die von Aleksander Knauerhase in seinem Buch und von vielen anderen Autisten, oft berechtigt, kritisiert werden. Wenn man sich an den Begriff Störung gewöhnt hat, ist es hochinteressant zu lesen und zeigt auf, woher die Vielfalt des autistischen Spektrums eigentlich kommt. Ebenso wird deutlich, weshalb die bisherige Einteilung Kanner, Asperger, atypisch nicht unbedingt zielführend ist, weil sie auf Verhaltensbeobachtung basiert und nicht auf genetische Besonderheiten. Ehe ich auf die Inhalte eingehe, möchte ich vier wesentliche Kritikpunkte anmerken:

  1. Defizitorientierte Perspektive: Autismus wird durchwegs als Störung betrachtet, stärkenorientierte Sichtweisen fehlen völlig (siehe Tebartz van Elst, Theunissen, Attwood).
  2. Daraus resultiert eine höchst unkritische Erwähnung der US-Organisation „Autism Speaks“, die zwar maßgeblich an der Genforschung beteiligt ist, aber sehr fragwürdige Ziele damit verfolgt bis hin zur Hysterie einer „öffentlichen Gesundheitskrise durch Autismus“.
  3. Schließlich geht der Autor mit keinem Wort auf Eugenetik ein, und bezieht keine Stellung zur Gefahr, dass Autismus bei Entzifferung des vollständigen Genoms durch pränatale Gentests ausgerottet werden könnte. Auch wenn anhand der Lektüre deutlich wird (und ähnliches habe ich schon bei anderen Autoren gelesen und auch in der vorherigen Rezension dargelegt), dass die vollständige Erfassung aller nötigen Autismus-Gene aus heutiger Sicht utopisch ist, hätte man auf pränatale Genetik mit ein paar Sätzen eingehen können.
  4. Ebenfalls kritisch zu sehen ist die inzwischen nicht mehr so sichere Behauptung, dass Autismus bei Frauen deutlich seltener als bei Männern ist. Die Diagnosekriterien fußen auf männlichen Verhaltensweisen, Mädchen und Frauen fallen damit durch den Rost. Damit steht und fällt auch die weitere Argumentation, nämlich, dass vorwiegend die Nachkommen autistische Verhaltensweisen zeigen, die Mütter jedoch nicht. Meine Beobachtung ist jedenfalls eine andere, so zeigen viele Mütter in meinem Bekanntenkreis ebenfalls autistische Züge, und sind zumindest dem „broader autism phenotype“ zuzurechnen.

Bei der Definition von Autismus ist van Elst deutlich genauer, insbesondere, was die „schwache zentrale Kohärenz“ betrifft, die als detailorientierte Wahrnehmung auch als Stärke begriffen werden kann (z.B. Mustererkennung, Fehlererkennung). Das reißt Knippers allenfalls mit einem Halbsatz an, „ob dies etwas mit den Sonderbegabungen von Asperger-Autisten zu tun haben kann“.

Ursachen von Autismus, die nicht genetisch sind

Es gibt gegenwärtig keine Hinweise darauf, dass Chemikalien, Medikamente, Pestizide, Vitamine,Impfstoffe, etc., Autismus verursachen können. Mit einer Ausnahme:

Valproat ist ein Medikament, das häufig bei Epilepsie und Migräne eingesetzt wird. Valproat kann die Struktur von Chromatinen verändern. Chromatin ist ein Komplex zwischen DNA (Träger genetischer Informationen) und speziellen Proteinen. Je nach Veränderung wird dabei die Aktivität von Genen herab- oder heraufgesetzt. Eine Aktivitätsveränderung bestimmter Gene fördert das Autismus-Risiko.

Zu anderen Risikofaktoren wird zwar geforscht, jedoch können noch keine seriösen Aussagen getroffen werden (der Autor geht kurz darauf ein).

Neurologische Erkenntnisse

Interessanter Fund, der mehrfach bestätigt wurde: Die Gehirne von Autisten wachsen im Kindesalter schneller als von Nichtautisten, und zwar von vorne nach hinten, also angefangen mit dem Frontalhirn über das Kleinhirn zur Amygdala. Im Frontalbereich beruht die Zunahme auf einer höheren Anzahl an Neuronen. Zwischen dem 15. und 20. Lebensjahr geht das Wachstum wieder auf normale Werte zurück.

Dreh- und Angelpunkt der meisten Schlussfolgerungen im Buch ist die Bedeutung der Synapsen, den Verbindungen zwischen den Nervenzellen. Die überdurchschnittliche Größenzunahme des Gehirns im frühen Kindesalter fällt genau in den sensiblen Zeitraum, wenn unzählige neue Synapsen gebildet werden. Lernen, neue Sinneseindrücke, ermöglicht die Bildung neuer Synapsen, alte Synapsen lösen sich. Wegen dieser Anpassungsfähigkeit und Formbarkeit spricht man auch von der Plastizität des Gehirns. Sie ist im frühen Kindesalter, wenn die ersten Symptome auftreten, am größten.

Auffällig weiters ist in allen Forschungsergebnissen eine verringerte Zahl an Purkinje-Zellen im Kleinhirn der Autisten. Es handelt sich um die größten Nervenzellen im Kleinhirn mit je einem Axon und vielen Dendriten (Verzweigungen). Die Axone der Purkinje-Zellen leiten Impulse nach außen und sind über die Dendriten mit anderen Zellen im Kleinhirn verbunden. Zur Rolle des Kleinhirns bei Autismus hatte ich bereits geschrieben. Knippers stützt meine Zeilen, er misst dem Kleinhirn eine zentrale Rolle bei Autismus bei. So sei bekannt, dass bei Schädigungen des Kleinhirns vermehrt autistische Symptome auftreten.

Genetische Funde

Mausmodelle erlauben Forschungen, die am Menschen verboten sind. Typisch für die Verifikation von Studienergebnissen sind sogenannte “Knockout“-Versuche. Ein als entscheidend vermutetes Gen wird ausgeschaltet und beobachtet, wie es sich auf das Verhalten der Maus auswirkt. Bisher habe ich diese Mausmodelle eher belächelt, aber das Buch zeigt auf, dass diese sehr wohl einen Sinn haben. Dass manche Interpretationen übers Ziel hinausschießen, darüber berichtet z.B. Michelle Dawson regelmäßig auf ihrem Twitteraccount @autismcrisis.

Die Ergebnisse sind komplex: Personen können die gleiche Genmutation aufweisen, aber einen verschiedenartigen Phänotyp (klinisches Bild) entwickeln. Manche Mutationen treten nicht nur bei Autismus, sondern auch bei Schizophrenie auf – im frühen Alter ähneln sich die Symptome beider Phänotypen sehr. Manche Menschen haben zwar die Mutation, aber keinerlei Symptome.

Bei einem Bruch des Chromosom 7, das dadurch ein Gen namens AUTS 2 unbrauchbar macht. treten schwere Entwicklungsstörungen, erhebliche Intelligenzdefizite, geringer Kopfumfang und entstellte Gesichtszüge auf, die von autistischen Symptomen begleitet werden.

Beispiele für syndromalen Autismus:

Rett-Syndrom: Betroffene (v.a. Mädchen) verlieren erworbene Fähigkeiten nach den ersten Lebensjahren wieder, dazu häufen sich Krampfanfälle und später geistige und körperliche Behinderungen. Ursache ist das Gen MECP2 auf dem X-Chromosom, es liegt am langen Ende des X-Chromosoms in einer Region namens Xq28.

Fragiles-X-Syndrom: Entscheidend ist hier eine Einschnürung am langen Ende des X-Chromosom-Arms. Chromosomen brechen bei diesen Stellen leicht. Wenn es am langen Ende geschieht, sind kognitive Behinderungen die Folge. Das dafür verantwortliche Gen heißt FMR1  1/3 der Frauen, aber 9 von 10 Männern haben eine verminderte Intelligenzleistung. Rund ein 1/5 zusätzlich Epilepsie.

Tuberöse Sklerose: Gutartige Wucherungen, Pigmentveränderungen, Lernschwierigkeiten, Krampfanfälle und bei rund 50 % der Betroffenen auch Autismus-Symptome. Die Tumore verursachen neurologische Symptome, aber auch den Autismus, weil sie das Kleinhirn betreffen. Hier vermutet man zwei Gene als mögliche Auslöser.

Angelman-Syndrom: kognitive Behinderungen, unbeholfener Gang, unmotiviertes Lachen, Sprachstörungen. In 80 % Fälle ist eine Deletion (Löschung) am langen Arm des Chromosom 15 im mütterlichen Chromosom die Ursache. Ausschlaggebend ist das Gen UBE3A.

Eine Eigenschaft teilen alle syndromalen Autismus-Formen:

Es ist immer nur ein Teil der Patienten betroffen, nicht alle mit dem Syndrom. Das Zünglein an der Waage sind sogenannte „modifier genes“, die in irgendeiner Form die Funktion des (bekannten) Auslöser-Gens beeinflussen. Umwelteinflüssen werden eine geringere Bedeutung beigemessen. Weiters hängt es davon ab, ob das kritische Genprotein zu viel oder zu wenig hergestellt wird (z.B. bei SHANK3, MECP2 und UBE3A), eine Balance scheint wichtig. Syndromale Autismusformen machen Schätzungen zufolge jedoch nur rund 10-15 % aller Autismus-Fälle aus.

Jedes Gen ist Teil eines komplexen Netzwerks aus vielen Genen. Die einfache Schlussfolgerung Gen X verursacht Symptom X ist daher nicht zwingend haltbar, außer bei Genen mit hoher Penetranz (d.h., sie bestimmen das Erscheinungsbild maßgeblich mit, wie manche Gene für Synapsenproteine).

Genomweite Forschung (Assoziationsstudien)

CNTNAP2 wurde bei Patienten aus Older-Amish-Gemeinden in den USA entdeckt. Es steht für einen Subtyp von Autismus, der mit Sprachstörung und gelegentlich mit Krampfanfällen und Intelligenzminderung einhergeht.

Für viele andere Gene gab es jedoch widersprüchliche Forschungsergebnisse, sie konnte trotz riesiger Datenbanken nicht wiedergefunden werden. Die Methode hat also ihre Grenzen.

Copy Number Variations (CNVs)

CNVs sind Verdopplungen, Löschungen oder Neureihungen von Abschnitten der DNA. Diese Variationen, die sich sowohl in der Länge als auch Position unterscheiden, können die Genfunktion unterbrechen. Manche werden vererbt, andere entstehen spontan (“de novo”). Sie betreffen bis zu 12 % des gesamten Genoms und tragen zur genetischen Vielfalt bei. Schätzungen zufolge sind mehr als 10 % aller nichtsyndromischen Autismusfälle auf Strukturveränderungen zurückführbar.

  • Deletionen (seltener Duplikationen) treten häufiger bei Autismus als bei Kontrollpersonen auf.
  • Sie sind länger und umfassen mehr Gene.
  • Sie sind charakteristisch für Simplex-Familien ( Familien mit einem autistischen Kind und mehreren unauffälligen Geschwistern).

Die meisten CNVs gehen auf Neu-Mutationen („de novo“) im Erbgut der Eltern zurück.

Im Chromosomenbereich 7q11.23 liegen etwa 20 Gene. Kommt es zur Verdopplung, treten autistische Symptome auf, ebenso Sprachverzögerung und Krampfanfälle. Kommt es hingegen zu Löschungen, findet man das Williams-Beuren-Syndrom, mit körperlichen Behinderungen, aber dem genauen Gegenteil autistischer Symptome.

Genetische Prozesse ungleich Verwerbung

De novo Mutationen sind einmalige Ereignisse und haben nichts mit klassischer Vererbung über mehrere Generationen hinweg zu tun.

Genome bestehen zu 98 % aus den Abschnitten zwischen proteinkodierenden Genen, die restlichen 2 % liegen auf den Abschnitten mit dem proteinkodierenden Gen, Exon genannt. Die Gesamtheit aller Exone wird Exom genannt.  Die Erforschung des Exoms ist preisgünstiger, weil weniger aufwendig.

Das Alter der Väter

Mit steigendem Alter der Väter nimmt die Zahl der Mutationen zu, dies könnte einer der Gründe sein (neben verbesserter Diagnostik und erhöhter Wachsamkeit), weshalb Autismusfälle in den letzten Jahrzehnten zunehmen. 1991 betrug das Durchschnittsalter der Väter in Deutschland noch 28,5, 2003 bereits 34. Zudem gab es noch nie soviele Väter im Alter von 55 und höher.

CHD8-Gen: eigene Untergruppe von Autismus mit Hochwuchs, hoher Kopfumfang, 60 % der Kinder sind intellektuell behindert.

Genetische Komplexität

Ein spezifisches Gen könnte für ein Autismus-Symptom, z.B. kognitive Empathie, Störung der Kommunikation, Bestehen auf Ritualen, etc. verantwortlich sein.

Umfangreiche Löschungen und Verlustmutationen treten bei Asperger-Autisten seltener auf als bei Autisten mit Intelligenzminderungen und schweren kommunikativen Problemen. Mutationen des Gens ANK3 treten sowohl bei Autismus, Schizophrenie als auch bipolaren Störungen auf. Man vermutet den Einfluss der oben erwähnten modifier genes als Ursache dafür, wann welches Erscheinungsbild auftritt.

Spannend ist der Abschnitt über die Prägung durch traumatisierende Kindheitserlebnisse, die sich durch die Ausschüttung von Stresshormonen im Genom lebenslang auswirken können.

RORA: Im Blutserum von autistischen Personen ist die Menge am Gen RORA oft reduziert, was eine verstärkte Hormonausschüttung (Testosteron) zur Folge haben kann. Daraus schlussfolgert man, weshalb männliche Personen häufiger autistisch sind als weibliche.

Überblick über die genetische Architektur von Autismus:

  • syndromischer Autismus: z.B. Rett, Angelman, etc. Körperliche Beeinträchtigungen stehen im Vordergrund, etwa die Hälfte ist dem Autismus-Spektrum zugehörig.
  • Einzel-Gen-Varianten mit hoher Penetranz: Beispielsweise Genverlustmutationen in SHANK2, NRXN1, oft Neu-Mutationen im Erbgut der Eltern
  • chromosomale Anomalien und Copy Number Variations

Diese Autismus-Ursachen machen rund 30-35 % aller Autismus-Fälle aus.

Polygene Vererbung: Die restlichen 70 % können etwa durch die multiple-hit-Theorie zustandegekommen. Es kann eine Vielzahl von Genen verantwortlich sein, erst wenn bestimmte Gene aufeinandertreffen, bilden sich Symptome aus. Die Theorie erklärt einerseits die Vielfalt der Erscheinungsbilderung innerhalb des Spektrums, andererseits auch, weshalb familiäre Angehörige dem weiteren autistischen Phänotyp angehören (autistische Züge, broader autism phenotype).

In Zukunft könnte die Autismus-Diagnostik verbessert werden, indem man Biomarker einsetzt, also nach identifizierten Risikogenen sucht statt sich auf subjektive Einschätzungen des jeweiligen Psychiaters verlässt. [Das scheint insbesondere bei schwereren Verlaufsformen mit körperlichen Beeinträchtigungen sinnvoll.]


Kommentar als doppelt Betroffener (mit Klinefelter-Syndrom, 47,XXY):

Das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) geht häufig mit autistischen Zügen einher, rund ein Drittel hat eine Diagnose aus dem Bereich des autistischen Spektrums. Zu den Ursachen der autistischen Häufung gibt es bisher nur sehr wenige Erkenntnisse, zumal sich die meisten Studien auf die körperlichen Hauptsymptome von 47,XXY (Testosteronmangel) beziehen, sowie auf Folgeerkrankungen wie Osteoporose, metabolisches Syndrom, Unfruchtbarkeit. Ein recht neues Paper brachte aber ebenfalls CNVs mit ins Spiel, ich schrieb hier dazu. Es ist für mich auch deswegen interessant, weil Klinefelter-Betroffene eher zur weiblichen Symptomatik von (Asperger-)Autismus zu neigen scheinen, was ich auf das zusätzliche X-Chromosom zurückführe. Leider gehen viele Ärztemeinungen immer noch davon aus, dass Klinefelter eine reine hormonelle Funktionsstörung sei, Auswirkungen des zusätzlichen X-Chromosoms werden häufig völlig ignoriert, obwohl meine umfangreiche Literaturliste zeigt, dass es sehr wohl auch Auswirkungen auf das Verhalten gibt.

In einem nicht unumstrittenen Beitrag zur Erweiterung der Autismus-Definition habe ich bereits einen potentiellen Diagnoseablauf so geschildert, wie ich ihn jetzt bei Rolf Knippers wiederfinde. Ich schließe daraus, dass meine Überlegungen und Ideen weit weniger abstrus sind als sie manche hinstellen wollen.

Wie eingangs erwähnt, sehe ich es Hauptkritikpunkt, dass hier aus der defizitorientierten Perspektive geschrieben wurde. Aber: Die meisten der identifizierten Gene betreffen Autismusformen, die weitaus schwerwiegendere Folgen haben, oftmals mit körperlichen und geistigen Beeinträchtigungen einhergehend, als beim typischen kommunikationsfreudigen Asperger-Autist, der sich in den sozialen Medien herumtreibt. Es ist, glaube ich, auch für uns Autisten immer wieder nötig zu bedenken, dass das autistische Spektrum auch Formen umfasst, wo das Leid wahrscheinlich im Vordergrund steht. Das soll keine Rechtfertigung für dubiose Therapiemethoden darstellen, wohl aber rechtfertigt es, dass an den Ursachen weiter geforscht und nach Behandlungsmöglichkeiten gesucht wird. Einem ADHSler würde man Ritalin schließlich auch nicht mit der Begründung verweigern wollen, er solle sein ADHS akzeptieren statt sich mit Medikamenten nur ruhig zu stellen (das Gleiche mit Risperidon bei Zwangshandlungen, Wahnvorstellungen, etc.). Es mag Fälle geben, wo erst ein moderater Medikamenteneinsatz ermöglicht, den Ursachen in Ruhe und gezielt auf den Grund zu gehen.

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